Saturday, June 24, 2017

Câu hỏi nghiên cứu đến từ đâu?

Tiếp theo bài trước, một trong những câu hỏi mà các bạn nghiên cứu sinh và bất cứ ai có ý định làm nghiên cứu đều hỏi là ý tưởng nghiên cứu đến từ đâu. Đây là một câu hỏi quan trọng, và trong các workshop về phương pháp nghiên cứu, tôi thường dành hẳn một bài nói chuyện 1 giờ đồng hồ về câu hỏi này. Một cách ngắn gọn, câu hỏi nghiên cứu đến từ 4 nguồn chính:



·       Quan sát thực tế; 
·       Đọc y văn, tham dự hội nghị; 
·       Chú ý đến kĩ thuật mới, ý tưởng ngành khác; và 
·       Một chút tưởng tượng.

1.  Quan sát thực tế

Có thể nói rằng từ thực tế hàng ngày, thực tế lâm sàng bất bình thường, chúng ta có thể hình thành những câu hỏi nghiên cứu rất hay. Bất bình thường ở đây có thể là những giá trị ngoại vi của một xét nghiệm, hay những hiện tượng bất thường. Một trong những câu chuyện "favorite" tôi hay lấy làm minh họa cho ý này là câu chuyện khám phá gen LRP5 trong chuyên ngành loãng xương. Câu chuyện bắt đầu bằng một tai nạn giao thông ở Los Angeles, mà trong đó một người bị thương rất nặng, gãy nhiều xương, nhưng người kia thì chẳng hề hấn gì, không có xương nào bị gãy. Khi vào bệnh viện khám, bác sĩ rất ngạc nhiên về người "lành lặn" kia và nghi ngờ rằng có thể bị nội thương, nên ông cho đi chụp X-ray và nhiều xét nghiệm khác, kể MRI. Ông phát hiện từ phim X quang là người thanh niên này có xương rất dày! Để chắc ăn, ông cho người thanh niên đi đo mật độ xương bằng máy DXA. Kết quả DXA cho thấy người này chỉ mật độ xương cao gấp 4 độ lệch chuẩn so với người cùng độ tuổi! Một chi tiết thú vị khác là anh ta không thể bơi lội, vì cứ xuống hồ bơi là ... chìm. Xương nặng quá.

Ông bác sĩ "ngửi" được mùi khám phá, nên lần dò hỏi thêm về gia thế và các thành viên trong gia đình. Khi ông được phép của Hội đồng y đức của trường đại học, ông đo mật độ xương của tất cả thành viên trong đại gia đình. Có người đang làm việc ở tận Thổ Nhĩ Kì, ông bác sĩ cũng bay sang "bắt" cho được. Dĩ nhiên, ông lấy mẫu máu và tách DNA. Sau đó, ông hợp tác với một chuyên gia về di truyền học và làm một phân tích gọi là genomewide linkage analysis, tức là scan toàn bộ hệ gen (nói cho oai, nhưng thời đó chỉ khoảng 1000 markers mà thôi). Phân tích dữ liệu cho thấy một tín hiệu nằm ở nhiễm sắc thể 11. Phân tích thêm ở vị trí đó, ông phát hiện gen LRP5. Đột biến thêm chức năng (gian of function mutation) ở gen LRP5 làm cho xương dày lên. Thế là ông bác sĩ đã khám phá ra một gen quan trọng giải thích tại sao mật độ xương của người thanh niên này rất đặc.

Trong cùng một lúc, một nhóm nghiên cứu độc lập khác, hoàn toàn không liên quan gì với nhóm của ông bác sĩ trên, nghiên cứu về hội chứng osteoporosis-pseudoglioma. Hội chứng osteoporosis-pseudoglioma tương đối hiếm trong cộng đồng, mà đặc điểm chính là xương mỏng, mật độ xương rất thấp, rối loạn thị giác và thường dẫn đến mù lòa. Nhóm nghiên cứu này cũng phát hiện gen LRP5, nhưng là đối nghịch. Tức là trẻ em mắc hội chứng osteoporosis-pseudoglioma có đột biến mất chức năng ở gen LRP5.

Vậy là kết quả nghiên cứu của hai nhóm bổ sung cho nhau một cách tuyệt vời. Từ câu chuyện trên, thế giới loãng xuơng có thêm một gen trong "gia đình". Từ khám phá gen này, người ta khám phá ra con đường đi của gen có tên là Wnt. Hóa ra, Wnt "chịu trách nhiệm" cho sự hình thành của xương và cánh ở động vật. Do đó, các công ti dược bào chế thuốc để điều chế hệ thống Wnt và dùng cho điều trị loãng xương. Đó là một thành công rất ngoạn mục, một khám phá rất quan trọng xuất phát từ chỉ một ca tai nạn giao thông. Trong nhiều trường hợp khác, những khám phá tương tự cũng đã được đề cập trong y văn. Trong khoa học có câu "chúng ta khám phá điều bình thường từ sự việc bất bình thường", và khám phá LRP5 là một ca tiêu biểu.

2.  Đọc y văn, tham dự hội nghị

Một nguồn ý tưởng về nghiên cứu quan trọng khác là qua tham khảo (đọc) y văn. Ngày nay, y văn là một kho tàng kiến thức khổng lồ. Mỗi năm có hơn 1 triệu bài báo khoa học được công bố, và con số này vẫn tăng hàng năm. Do đó, một người bình thuờng không thể nào đọc hay theo dõi được tất cả thông tin y khoa. Chúng ta cần phải chọn lọc thông tin khả tín để đọc. Để có thông tin khả tín và liên quan, chúng ta cần phải biết mình theo đuổi chuyên ngành gì (và từ khóa tiếng Anh là gì), chuyên ngành rộng và chuyên ngành hẹp. Một người có thể làm trong lĩnh vực nội tiết, nhưng chỉ quan tâm đến tiểu đường, lại có người quan tâm đến loãng xương. Mỗi chuyên ngành có những tập san riêng, tuy độc lập với nhau, nhưng cũng có những bài báo liên quan đến cả hai chuyên ngành.

Xác định chuyên ngành để chọn tập san mà đọc. Mỗi chuyên ngành chỉ có vài tập san, cao lắm là 10. Phần còn lại là những tập san làng nhàng, đa phần là không đáng quan tâm. Chọn những tập san có impact factor cao để theo dõi. (Tuy impact factor bị chỉ trích nhiều, nhưng nó vẫn là thước đo tốt nhất để sàng lọc thông tin cho người mới vào nghề). Đó là những tập san trong danh mục ISI. Danh mục Scopus cũng được, nhưng trong đó có khá nhiều tập san làng nhàng, nên không cần tốn thì giờ. Có thể tham khảo trang scimagojr.com để biết tập san nào có uy tín tốt và tập san nào không có uy tín tốt.
Sau impact factor là tác giả cũng là tiêu chuẩn sàng lọc rất tốt. Trong mỗi chuyên ngành, chỉ có vài mươi nhóm nghiên cứu uy tín rải rác trên thế giới. Khi thấy một bài báo, việc đầu tiên là xem tên tác giả đầu và tác giả cuối. Tác giả nổi tiếng thường chỉ công bố bài báo ở những tập san nổi tiếng, và họ thường được mời viết "review". Đó là tín hiệu của tác gỉa có uy tín. Địa chỉ làm việc của tác giả cũng rất quan trọng. Thuờng các nhóm nghiên cứu nổi tiếng nằm trong các trường đại học loại "Top 200" trên thế giới, còn mấy trường làng nhàng, trường địa phương, hay truờng mới lập, v.v. thì rất ít có lab nghiên cứu đẳng cấp quốc tế.

Hội nghị cũng là địa điểm rất tốt để hình thành ý tưởng nghiên cứu. Trong các hội nghị cấp quốc tế (thường là ở Mĩ và Âu châu) của các hiệp hội chuyên khoa, người ta hay mời các chuyên gia nổi tiếng đến chia sẻ nghiên cứu. Mỗi bài giảng của họ là một bài review sống động, và cuối bài giảng thường có những vấn đề mà họ chưa giải quyết được. Người nghe chú ý đến những vấn đề đó để có thể có những ý tưởng tiền phong. Chẳng hạn như có lần tôi đi dự hội nghị và nghe người ta bàn về TBS (trabecular bone score) rất nhiều, nhưng một trong những vấn đề người ta đặt ra là TBS có chịu sự ảnh hưởng của di truyền. Thế là tôi về và xúi đồng nghiệp Việt Nam làm một nghiên cứu về vấn đề này, và kết quả là năm sau chúng tôi có một công trình đầu tiên trên thế giới về yếu tố di truyền trong TBS!

3.  Chú ý đến kĩ thuật mới, ý tưởng ngành khác

Ý tưởng mới thường có tính cách liên ngành. Nếu mình chỉ vùi đầu vào chuyên ngành của mình thì có hai hệ quả xảy ra. Hệ quả thứ nhất là chúng ta sẽ bị bảo thủ, không chịu mở rộng tầm nhìn và tấm lòng đến bên ngoài. Hệ quả thứ hai là chúng ta sẽ cạn kiệt ý tưởng rất nhanh. Do đó, lúc nào cũng phải mở tầm nhìn sang các chuyên ngành khác, chú ý xem họ phát triển đến mức nào, họ có cái gì mới mà chúng ta có thể áp dụng cho chuyên ngành của mình.

Một trong những ca tiêu biểu là di truyền học. Nếu chúng ta nghiên cứu về bệnh Parkinson chẳng hạn và nếu chúng ta chỉ quanh đi quẩn lại làm những gì "kinh điển" thì chuyên ngành sẽ chẳng đi đến đâu. Nhưng nếu chúng ta biết rằng (và trong thực tế thì như thế) bệnh Parkinson là do một phần yếu tố di truyền gây nên, thì bắt buộc chúng ta phải để mắt đến công nghệ di truyền học họ phát triển đến đâu. Ngày xưa, có lẽ chúng ta chỉ phân tích 1 vị trí gen một lần, nhưng với công nghệ mới, chúng ta có thể phân tích khoảng nửa triệu vị trí một lần! Mười năm trước, để giải mã toàn bộ hệ gen, chúng ta tốn 15 ngàn USD, nhưng ngày nay thì chỉ 1500 USD. Với chi phí rẻ như thế, chúng ta có thể phân tích hàng trăm bệnh nhân, và sẽ có những khám phá thú vị.

Ý tưởng từ chuyên ngành khác dĩ nhiên không giới hạn trong công nghệ di truyền học, mà còn trong bất cứ chuyên ngành khác. Có thể kể đến các hay chuyên ngành hay công nghệ như vật lí y khoa, sinh hóa, tâm lí học, xã hội học, kĩ thuật, "công nghệ thống kê" (bao gồm các phương pháp phân tích advanced, machine learning, bioinformatics, v.v.), tất cả đều giúp chúng ta suy nghĩ về chuyên ngành mình. Điều này đòi hỏi chúng ta phải đọc nhiều. Ngoài các tập san y khoa, cần phải đọc những tạp chí có phẩm chất tốt như American Scientist, Scientific American, Nature.com, hay các trạm thông tin như Science News, asianscientist.com, medscape.com, v.v. Đây là những trạm thông tin đa ngành, nên những phát hiện và phát triển quan trọng đều được đề cập đến. Qua những bài báo đề cập chúng ta có thể tìm bài báo gốc trên các tập san khoa học để tìm hiểu thêm chi tiết.

4.  Một chút tưởng tượng

Thỉnh thoảng, ý tưởng đến với chúng ta rất tình cờ, qua tưởng tượng. Một câu của Albert Einstein mà tôi hay trích dẫn là "If you have logic, you can go from A to B; if you have imagination, you can go anywhere" (Nếu bạn có logic, bạn có thể đi từ A đến B; nếu bạn có trí tưởng tượng, bạn có thể đi bất cứ nơi nào.) Tôi nghĩ câu này đúng với nhiều khám phá tình cờ. Đọc những cuốn sách về tiểu sử của các nhà khoa học lừng danh, họ có xu hướng phát kiến ý tưởng từ những sự tưởng tượng có thể nói là ... fantasy. Một nguồn "tưởng tượng có hệ thống" theo tôi là các tiểu thuyết và phim ảnh giả tưởng, vì những tác phẩm loại này giúp chúng ta bay bổng hơn. Và, bay bổng có khi là yếu tố rất cần thiết cho khoa học.

Trên đây là 4 nguồn ý tưởng mà tôi hay bàn đến trong các workshop về nghiên cứu khoa học. Trong thực tế, mỗi labo có một hướng nghiên cứu riêng, và các trưởng labo đã có sẵn một chuơng trình nghiên cứu để đạt mục tiêu. Các chương trình nghiên cứu đó có khi bị "bẻ lái" vì những nguồn ý tưởng trên đây. Các nguồn ý tuởng trên đây đòi hỏi nhà khoa học phải có đầu óc quan sát tinh tế, phải chú ý đến chi tiết hoặc những điều gì có vẻ bất thường, phải đọc nhiều và đặt vấn đề trong bối cảnh chung, và phải có chút nghệ sĩ tính. Những cá tính đó, tôi nghĩ, cũng là nhân cách của một nhà khoa học thành công.

Thoát ra khỏi tư duy "tầm thường"

Đại đa số các nghiên cứu sinh ngành y ở bên nhà thường nghĩ đến câu hỏi nghiên cứu theo tư duy của những người làm về y tế công cộng. Những ý tưởng của y tế công cộng thường là tỉ lệ hiện hành, tỉ lệ phát sinh bệnh, và yếu tố nguy cơ. Mấy năm gần đây thì rộ lên những đề tài về kiến thức, hành vi, và thái độ. Điều này cũng dễ hiểu, bởi vì những người giảng dạy về phương pháp nghiên cứu ở VN được huấn luyện từ y tế công cộng ở nước ngoài. Nhưng điều này cũng là một tai hoạ cho y học nước nhà, bởi vì nghiên cứu y học không chỉ và không thể giới hạn trong tư duy và các phương pháp y tế công cộng. Những câu hỏi liên quan đến tỉ lệ và yếu tố nguy cơ là quan trọng (có khi rất quan trọng) cho y tế, nhưng những câu hỏi đó không giúp cho y học tiến xa hơn, bởi vì nó chỉ là bề mặt của vấn đề.

Nghiên cứu y học cần phải đi sâu vào vấn đề. Những vấn đề cần đi sâu là cơ chế của bệnh, những mối liên hệ, can thiệp và hiệu quả của can thiệp. Cơ chế của bệnh có thể là yếu tố sinh học (ví dụ như hormone, các markers sinh hoá), là yếu tố gen, là yếu tố môi trường, là các yếu tố xã hội. Xin nói thêm rằng, khi nói "môi trường", tôi không chỉ đơn giản đề cập đến lối sống (hút thuốc lá, bia rượu) và dinh dưỡng, mà là môi trường sống và nội môi trường (như microbiota hay hệ vi sinh vật trong đường ruột). Đó là những vấn đề đòi hỏi nhà khoa học phải tìm hiểu và nếu được triển khai thành nghiên cứu.

Dĩ nhiên, chúng ta đang làm khoa học theo mô hình "reductionism", nên chúng ta chỉ có thể tập trung nghiên cứu vào một yếu tố hay một vấn đề cụ thể, chứ phương pháp hiện hành chưa cho phép chúng ta làm nghiên cứu tổng thể để có thể xem xét tất cả các yếu tố và cơ chế của bệnh. Do đó, còn có một lĩnh vực nghiên cứu khác liên quan đến phương pháp. Ngày nay, những chuyên ngành như thống kê, toán, khoa học máy tính, vật lí cũng có những định hướng nghiên cứu phương pháp giúp cho nhà khoa học thực nghiệm giải quyết vấn đề tốt hơn và hiệu quả hơn. Trong thực tế, những ngưỡng trị số P, những nghiên cứu về false discovery rate, phương pháp Bayes, phương pháp visualization dữ liệu sinh học, phương pháp phân tích đa biến, phương pháp statistical learning (aka machine learning), v.v. tất cả đều xuất phát từ tình huống thực tế y sinh học, và các nhà khoa học trong các ngành vừa kể đã có đóng góp quan trọng cho y sinh học. Hiện nay, vẫn còn rất nhiều vấn đề cần phải giải quyết, và y sinh học vẫn là một "lĩnh địa" màu mỡ cho các nhà thống kê học, vật lí học, khoa học máy tính.

Nhưng Việt Nam nhiều người có suy nghĩ rất … ngộ. Người ta nghĩ rằng khoa học Việt Nam chưa phát triển đúng mức để có thể ứng dụng những thành tựu nghiên cứu của họ. Họ cũng nghĩ rằng đáng lí ra các nhà khoa học thực nghiệm phải tìm đến họ để họ có thể giúp. Nhưng suy nghĩ này rất ngược với suy nghĩ ở các nước như Mĩ và Úc. Ở Úc, các nhà toán học, thống kê học, khoa học máy tính thường tìm đến giới nghiên cứu khoa học để tìm hợp tác và học. Họ phải học để hiểu về chuyên ngành khoa học và sau đó mới có thể hợp tác. Ở trường tôi, các giáo sư bên bộ môn toán và thống kê hay gửi email xin hợp tác làm nghiên cứu. Không ai dám nghĩ rằng nghiên cứu của họ quá cao siêu đến nổi người ngoài ngành không hiểu được. Khổ nỗi là khi hợp tác, thì người ta cũng nhìn "chân giò" để xem anh/chị này có xứng đáng để hợp tác, nên có nhiều trường hợp mà chỉ nói qua vài ba câu là kết thúc câu chuyện.

Quay lại vấn đề mở rộng câu hỏi nghiên cứu. Tôi nghĩ có thể bắt đầu bằng suy nghĩ kiểu y tế công cộng (tỉ lệ, yếu tố nguy cơ -- tôi không bàn về "kiến thức, hành vi, thái độ") và mở rộng ra tầm nghiên cứu chuyên sâu hơn. Tôi có thể lấy một ví dụ mà tôi tư vấn cho một bác sĩ làm về bệnh Parkinson. Thoạt đầu, em ấy chỉ nghĩ đến tỉ lệ và yếu tố nguy cơ như tuổi, lối sống, và nước. Sau một hồi bàn bạc, tôi nói em ấy cần phải có nhóm chứng, và phải mở rộng cái "yếu tố nguy cơ" sang gen. Trong thực tế, người ta đã làm về gen lâu rồi, nhưng công nghệ mới cho phép chúng ta nghiên cứu về mối tương tác giữa gen và môi trường qua phân tích epigenetics. Thật ra, trong lĩnh vực Parkinson, người ta nói về epigenetics nhiều hơn là làm. Đọc báo thấy review nhiều hơn là "original research." Sự thật này là cơ hội ngàn vàng để Việt Nam làm nghiên cứu về epigentics và qua đó có thể có đóng góp rất original cho y văn thế giới.

Nhưng câu hỏi kế tiếp là sau khi mình đã có epigenetics thì sau đó là làm gì nữa? Đến đây thì vấn đề nghiên cứu ứng dụng (translational research) thành một câu hỏi khác. Câu hỏi là "chúng ta có thể dùng các markers về epigenetics để tạo ra một chữ kí gen để có thể tiên đoán bệnh Parkinson sớm hơn?" Thế là nghiên cứu có thêm một câu hỏi thứ ba. Thật ra, còn phải suy nghĩ tiếp là sau khi xong epigeneics mình sẽ làm gì tiếp, và cái này đòi hỏi phải làm nghiên cứu cơ bản trên các dòng tế bào hay chuột. Kết cục lại là công trình nghiên cứu xuất phát từ một ý tưởng đơn giản, rất tiêu biểu y tế công cộng, trở thành một nghiên cứu "sophisticated" và chuyên sâu hơn.

Trong thực tế thì không chỉ dừng ở đó, mà phải nghĩ đến can thiệp. Câu hỏi là nếu chúng ta nhận ra bệnh nhân có nguy cơ cao sớm hơn bằng "chữ kí epigenetic" và nếu chúng ta can thiệp môi trường thì có làm giảm nguy cơ cho họ. Để trả lời câu hỏi này, chúng ta phải nghĩ đến can thiệp, chọn bệnh nhân, thiết kế nghiên cứu, v.v. và như thế là nghiên cứu được triển khai tiếp. Ngay cả sau khi triển khai, chúng ta phải nghĩ đến cách đánh giá "effectiveness" của chương trình can thiệp. Hay nếu nghiên cứu là phát triển mô hình tiên lượng, thì bước kế tiếp phải nghĩ đến là làm sao triển khai mô hình đó để nhiều người sử dụng và giúp cho bệnh nhân.

Như vậy, các bạn thấy hành trình suy nghĩ về câu hỏi nghiên cứu có thể xuất phát từ loại câu hỏi rất thô, rất đơn giản, rất tiêu biểu ytcc. Nhưng để có câu hỏi chuyên sâu hơn, nhà nghiên cứu phải chịu khó đọc y văn, phải theo dõi sự phát triển của các chuyên ngành khác, và phải bàn luận với những người có kinh nghiệm trong chuyên ngành. Nhưng những thay đổi về tư duy phải xuất phát từ trên xuống (người thầy) và từ dưới lên (học trò).

No comments: